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Croissances contrariées

Ne pas délivrer certaines ordonnances comportant de l’hormone de croissance associée ? C’est compliqué.

Par Laurent SimonPhotographe SEBASTIAN SCHEFFEL

Association 1 : GH + GNRH. Prescrits en cas de retards de croissance intra-utérins ou d’antécédents de cancer avec irradiation.

Il est des ordonnances plus délicates que d’autres à délivrer, et celles émanant d’endocrinologues spécialisés en pédiatrie en font partie. Dans un message diffusé le 4 octobre dernier par l’Ordre national des pharmaciens, la direction générale de la santé (DGS) tente pourtant d’imposer une décision drastique : « Les autorités sanitaires demandent aux pharmaciens […] de ne pas dispenser d’hormone de croissance [GH, NDLR] avec des analogues de la GnRH ou des inhibiteurs de l’aromatase [IA, NDLR] aux enfants et aux adolescents. » Mention « Hors-AMM » ou pas, l’Ordre met en avant le Code de la santé publique, qui veut que « le pharmacien doit refuser de dispenser un médicament » lorsque « l’intérêt de la santé du patient lui paraît l’exiger ». Ce n’est en réalité pas la première fois que les professionnels de santé ont été avertis, puisque l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) avait déjà émis une alerte pile un an auparavant. Le 20 septembre 2016, l’ANSM écrivait en effet que des coprescriptions « chez l’enfant de petite taille physiologique afin de retarder la puberté sans que celle-ci ne réponde à la définition de puberté précoce » (voir « Nota bene » ci-dessous) avaient été détectées par l’Assurance maladie mais qu’« à ce jour, les données de la littérature sont insuffisantes ».

Pas hors sujet

Durant l’année écoulée, la DGS s’est montrée zélée : « Les centres responsables de ces prescriptions ont été identifiés. Un courrier a ensuite été transmis aux directeurs des établissements de santé concernés pour qu’ils prennent les mesures nécessaires. Les ordres des médecins et des pharmaciens ont été informés également pour qu’ils puissent relayer l’information. » Cette interdiction ne fait évidemment pas l’affaire des praticiens qui ont recours à ces prescriptions dans des cas bien précis et très limités : l’association GH + IA concernerait en effet 274 patients entre 2007 et 2013 et l’association GH + GnRH 1 670 patients, selon la Société française d’endocrinologie et diabétologie pédiatrique (SFEDP). Faute de prise en charge de ces enfants, le pic de croissance ne permet pas d’atteindre une taille « normale ». 
Rachel Reynaud, endocrinologue au Centre hospitalier universitaire de Marseille-La Timone et présidente de la SFEDP, s’inscrit en faux contre le message de l’Ordre : « Certaines pharmacies ont déjà refusé ces délivrances mais à ce jour aucune déclaration de pharmacovigilance n’a été rapportée pour effets indésirables graves, avance-t-elle. Les enfants traités ne le sont pas à des buts esthétiques mais pour leur permettre d’avoir une taille proche de - 2SDS », pour score de déviation standard, à savoir 152 cm pour une femme et 163 cm pour un homme.

Faute de preuves


Association 2 : GH + IA. La combinaison entre hormone de croissance et inhibiteur de l’aromatase (IA) prescrite dans les cas de pubertés précoces ou certaines maladies rares.

Pour Rachel Reynaud, le temps presse : « La fenêtre d’action est assez courte ; quand le cartilage des enfants est soudé, il est soudé. Nous devons travailler avec l’ANSM pour trouver une solution mais le process ne sera pas mis en place avant quelques mois. Dans l’intervalle, la suppression de ce genre de prescription met à mal la prise en charge personnalisée de certains patients. » Le hors-AMM n’est malheureusement pas une exception en pédiatrie (lire encadré « Le hors-AMM toujours vivace »
ci-dessous)
. Les pharmaciens se retrouvent donc coincés entre le marteau et l’enclume : d’un côté, une prise en charge potentiellement bénéfique ; de l’autre, des autorités sanitaires les enjoignant à faire barrage faute de données. Les certitudes scientifiques se font en effet attendre, comme le précise Jean-Claude Carel, chef du service d’endocrinologie pédiatrique à l’hôpital Robert-Debré (Paris) : « Il y a une controverse parmi les endocrinologues pédiatres pour savoir si la coprescription [avec un IA ou un agoniste GnRH, NDLR] amplifie les effets de l’hormone de croissance. Le niveau de preuve n’est pas suffisant et les résultats font débat. » De fait, Jean-Claude Carel rapporte de son côté avoir « participé à un essai clinique, une étude prospective visant à comparer la GH versus l’association GH/GnRH, qui comportait une centaine de patients – une grosse étude dans le domaine de l’endocrinologie pédiatrique. Nous n’avons pas trouvé de différences en termes de taille adulte mais il y avait une augmentation du risque de fracture avec l’association GH/GnRH ». Le calendrier de la science n’est malheureusement pas toujours celui des patients. 

Le hors-AMM toujours vivace

Les prescriptions hors autorisation de mise sur le marché (AMM) en pédiatrie sont une triste réalité… qui perdure. Dans une étude parue en 2015 dans Pediatrics, l’équipe du centre de pharmacovigilance de Toulouse montrait que près de quatre enfants sur dix (37,6 %) étaient concernés, pour des raisons différentes : dans 56,4 %, le produit était prescrit hors indication et dans 40 % des cas le dosage était incorrect, soit trop élevé, soit trop faible. L’étude a été menée dans 46 cabinets de médecine générale du Sud-Ouest. Fort heureusement, aucune hausse des effets indésirables n’a été détectée par les chercheurs, au contraire de leur précédente étude datant de 2002. Les origines du hors-AMM sont connues : la difficulté de mener des essais cliniques sur une population pédiatrique ainsi que le nombre parfois restreint de patients n’incitent pas l’industrie pharmaceutique à développer ces indications. Le hors-AMM n’est pas présent qu’en médecine générale, loin s’en faut, des spécialités comme la pédopsychiatrie ou le traitement de la douleur étant également largement concernées par le phénomène. L’Europe s’était emparée en 2007 de cette problématique à travers un règlement imposant à l’industrie des plans d’investigation pédiatrique (PIP), en contrepartie de mesures de protections brevetaires. Un rapport d’évaluation de la mesure était attendu « au plus tard le 26 janvier 2017 », précisait l’Agence nationale de sécurité du médicament en 2016. Neuf mois plus tard, on l’attend toujours.

NOTABENE

On parle énormément des
pubertés précoces depuis
quelques années ; une étude
publiée par Santé publique
France en mai dernier est venue
apporter quelques chiffres.
Pour rappel, une puberté précoce
est définie par l’arrivée de
signes pubertaires avant 8 ans
chez les files et 9 ans chez
les garçons. Cette étude montre
tout d’abord que les filles
sont dix fois plus touchées que
les garçons, à raison de
1 173 cas par an, et qu’il existe
des disparités géographiques
importantes, peut-être liées
à un biais de diagnostic :
des incidences plus élevées
ont été détectées dans 
le Sud-Ouest et le Centre-Est,
autour de Lyon.


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