Formulaire de recherche

Du neuf avec du vieux

Afin d’accélérer la mise au point de traitements, les chercheurs 
étudient régulièrement la possibilité de recourir à des molécules déjà sur le marché mais utilisées dans d’autres indications. C’est ce qu’ils tentent actuellement de faire pour mettre fin à la propagation de l’épidémie de Covid-19.

Par Stéphany Mocquery

© adobestock_nitimongkolchai

« Le repositionnement des médicaments, c’est rediriger un médicament déjà sur le ­marché vers une nouvelle indication thérapeutique », explique Manuel Rosa Calatrava, ­codirecteur du laboratoire de Virologie et Pathologie humaine VirPath à l’Université Lyon-I. « Outre le fait que cela présente des avantages majeurs en termes de coût et de temps de développement par rapport à une nouvelle molécule [300 millions d’euros et moins de six années de travaux, voire beaucoup moins, contre 1 milliard d’euros pour dix à douze ans de recherches, NDLR], les doses cytotoxiques de la molécule et ses effets secondaires sont déjà connus puisqu’ils ont été identifiés lors des phases I et IV des essais cliniques pour l’indication thérapeutique initiale », ajoute le spécialiste. Ce qui permet, notamment, de passer directement des essais précliniques chez l’animal à l’essai clinique de phase II en cas de résultats positifs pour la nouvelle indication thérapeutique. Et le codirecteur du VirPath sait de quoi il parle puisque son laboratoire est sur le pont depuis plusieurs semaines pour tenter de trouver un traitement contre le Covid-19 à partir du repositionnement de molécules. « Grâce à une stratégie basée sur la polypharmacologie (une molécule/plusieurs cibles cellulaires), nous sommes en train d’évaluer, sur des modèles précliniques d’infection, deux médicaments que nous avions déjà repositionnés en 2014 contre le MERS-CoV, un autre coronavirus particulièrement virulent sévissant au Moyen-Orient, ainsi que d’autres médicaments potentiellement repositionnables, indique le scientifique. Nous espérons pouvoir proposer très rapidement des médicaments repositionnés pour un essai clinique de phase II, ajoute-t-il, pour les combiner notamment à des antiviraux comme le remdésivir ou le lopinavir et ainsi potentialiser les effets de ces différentes molécules, les unes ciblant la cellule tandis que les autres ciblent le virus. »

Combler le déficit de financements

Outre la virologie, le secteur des maladies rares est également très intéressé par le repositionnement. « Quand une pathologie ne touche que quelques milliers, voire dizaines de milliers de personnes sur la planète, il est très difficile d’obtenir les financements nécessaires au développement de nouvelles molécules », indique le professeur Marc Peschanski, directeur scientifique de l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies mono­géniques (I-Stem). « Le repositionnement est donc une perspec­­tive qu’il faut explorer de façon ­systématique », ajoute-t-il. En octobre 2018, son équipe a publié les résultats d’un essai clinique de phase II mené chez des patients atteints de dystrophie myotonique de Steinert et traités par metformine, un antidiabétique oral. « Grâce à ce traitement, les patients ont gagné 10 à 15 % de périmètre de marche supplémentaire », fait remarquer le chercheur. Autre résultat particulièrement emblématique : le repositionnement du lonafarnib, un anticancéreux, dans le traitement de la progéria (syndrome de Hutchinson-Gilford), une maladie qui touche moins de 200 personnes dans le monde. Selon une étude publiée en avril 2018 dans le Journal of the American Medical Association (Jama), cette molécule permet de diminuer de façon significative le taux de mortalité chez les enfants traités versus les enfants non ­traités de mêmes âges pour un suivi médian de 2,2 ans (3,7 % versus 33,3 %).

Des mécanismes mal identifiés

En neurologie, enfin, le repositionnement est porteur d’espoirs. « C’est un domaine où les développements de nouvelles molécules sont à la fois plus longs, plus coûteux et plus risqués qu’ailleurs du fait de la complexité des mécanismes mis en jeu dans ces pathologies et de la capacité à les évaluer chez l’homme », indique Franck Mouthon, président-directeur général et cofondateur de la société ­Theranexus, une biotech qui est en passe de publier les résultats d’un essai clinique de phase II ­combinant modafinil, un psychostimulant, et flecaïnide, un anti­arythmique, pour le traitement de la somnolence diurne excessive dans la maladie de Parkinson. « En agissant sur ces symptômes, nous nous attaquons à une des premières causes d’institutionnalisation des patients puisque la somnolence conduit à un surrisque accidentogène chez ceux-ci », souligne le chercheur. « En neurologie, les espoirs dans le repositionnement sont d’autant plus importants qu’il existe de multiples cibles potentielles pour les molécules repositionnées, qu’il s’agisse de cibles anti-inflammatoires, métaboliques, de neuroprotection, de neurotransmission, d’excitabilité ou cardio-vasculaires, et énormément de molécules possiblement repositionnables », ajoute le professeur ­Olivier Blin, coordonnateur de Dhune, un centre d’excellence pour les maladies neurodégénératives et le vieillissement.

La prudence s’impose

Des espoirs qui, quel que soit le secteur, ne doivent pas faire oublier qu’il « convient de rester précis sur les propriétés pharmacologiques des molécules repositionnées, même si l’on dispose déjà d’un certain nombre de données issues, notamment, du dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM), souligne le professeur Blin. D’une pathologie traitée à l’autre, la pharmacocinétique, la tolérance, les mécanismes ciblés par la molécule peuvent changer, et les dossiers réglementaires, parfois très anciens, peuvent ne plus répondre aux ­exigences actuelles. » 

Séquençage

Si, par le passé, la découverte fortuite d’effets secondaires a permis de repositionner certains médicaments (Viagra, Thalidomide…), c’est grâce à la technologie que ce processus est désormais possible. « Dans les maladies rares, où la plupart des mutations ­impliquées sont identifiées, nous savons produire des lignées cellulaires porteuses de ces mutations pour tester les médicaments », indique le professeur Peschanski, directeur de l’I-Stem. Au sein du laboratoire VirPath, « nous utilisons des échantillons provenant de patients infectés pour caractériser par séquençage la signature transcriptomique des infections en complément de modèles précliniques d’infection basés sur des épithéliums respiratoires humains ­reconstitués », indique Manuel Rosa Calatrava, son codirecteur. Des robots se chargent ensuite de tester les milliers de médicaments disponibles sur ces diverses cibles. En neurologie, c’est le numérique qui est utilisé : « À partir de ce que l’on connaît sur la maladie, les symptômes, voire certaines voies de signalisation biologique, on peut étudier in silico [par des calculs complexes informatisés, NDLR] les liens qui pourraient exister avec certains médicaments », explique le professeur Blin, coordonateur du programme Dhune.

© Le Pharmacien de France - 2020 - Tous droits réservés